SILVANA MOSSANO

Reportage dell’udienza di lunedì 20 dicembre

C’è una predisposizione ereditaria ad ammalarsi di mesotelioma? In una modesta percentuale di individui sì, ma, se non fossero stati esposti all’amianto, non si sarebbero mai ammalati.

Emerge da uno studio del 2017, che porta le firme di ricercatori piemontesi – tra cui Irma Dianzani, Corrado Magnani, Dario Mirabelli e altri – e che, nell’udienza di lunedì 20 dicembre del processo Eternit Bis, è stato illustrato alla Corte d’Assise dalla professoressa Dianzani, consulente dei pm Gianfranco Colace e Mariagiovanna Compare. L’imputato, Stephan Schmidheiny, deve rispondere dell’omicidio volontario, con dolo eventuale, di 392 casalesi morti a causa della diffusione di amianto.

Irma Dianzani, patologa genetista, professore ordinario alla Scuola di Medicina dell’Università del Piemonte Orientale, è partita da questa osservazione: tra tutte le persone esposte ad alte dosi di amianto, si ammala di mesotelioma una percentuale che oscilla tra il 10 e il 17 percento. Inoltre, in alcune famiglie si sono verificati più casi di mesotelioma tra consanguinei: genitori, figli e nipoti. Da qui l’interrogativo: c’è una predisposizione genetica? Oppure, le aggregazioni di casi in famiglia sono dovute soltanto a una comunanza di opportunità di essere stati esposti ad amianto?

LO STUDIO AMERICANO

Sulla questione, un primo approfondimento era stato condotto nel 2011 da un gruppo di ricercatori americani. Studiando due nuclei famigliari, avevano riscontrato che molti consanguinei erano stati colpiti da mesotelioma e anche da altri tumori. Ebbene, fu accertato che tutti avevano una malattia genetica detta «sindrome Bap1» che non presenta malformazioni visibili, ma ha la caratteristica specifica di aumentare il rischio di ammalarsi di alcuni tumori, tra cui il melanoma e il mesotelioma.

Oltre alla Bap1, ci sono altri tipi di sindrome che determinato la predisposizione a contrarre tumori. La professoressa Dianzani, per facilitare la comprensione, ha richiamato il caso della celebre attrice Angelina Jolie: lei stessa aveva reso nota una specifica predisposizione genetica ad ammalarsi di cancro mammario e ovarico.

LO STUDIO ITALIANO

Che cosa è emerso dalla ricerca italiana del 2017? La professoressa Dianzani ha spiegato che sono stati studiati 93 pazienti (tra cui diversi casalesi) con il mesotelioma e di questi è stato sequenziato il Dna per 96 geni coinvolti nella predisposizione al cancro. Nel 10 per cento dei pazienti osservati, sono state riscontrate sindromi tumorali ereditarie, cioè avevano nel patrimonio genetico una predisposizione ad ammalarsi di tumore.

Però – e questo è l’aspetto importante – «nessuno dei casi in cui è stata riscontrata questa sindrome tumorale (ad esempio sindrome Bap1, e anche altre) ha sviluppato il mesotelioma senza l’esposizione all’amianto» ha precisato con solida certezza la consulente dei pm. A dire che «il fattore genetico da solo non basta». Anche laddove ci sia una predisposizione ereditaria, se non si respira la fibra di amianto non ci si ammala perché ciò che scatena il mesotelioma è l’esposizione all’amianto. Tutti i pazienti esaminati, la maggioranza dei quali (90%) non aveva predisposizione genetica, sono morti per aver respirato la fibra. Nessuno dei pazienti casalesi esaminati nello studio del 2017 e negli studi successivi era affetto da sindrome Bap1.

La consulente del pm ha anche descritto che cosa si sa oggi sullo sviluppo del mesotelioma e come è strutturato il genoma del tumore. Mentre i fattori di predisposizione sono nel Dna di ogni cellula dell’organismo di chi ne è portatore, le cellule tumorali hanno un loro genoma modificato, diverso da quello delle cellule normali, che ne determina l’aggressività. Il genoma del mesotelioma è modellato dalla esposizione all’amianto, che ha causato la trasformazione tumorale.

La ricercatrice ha descritto varie caratteristiche del genoma del mesotelioma, indotte dagli effetti cancerogeni dell’amianto. Tra le alterazioni è inclusa la cosiddetta «cromotripsi» o catastrofe cromosomica: si tratta di un errore che avviene nel meccanismo di ricostruzione del Dna dopo molteplici rotture. Partendo da qui, alcuni hanno sostenuto che questa «catastrofe» possa accelerare lo sviluppo del tumore. La professoressa Dianzani, al contrario, sostiene che, nei tumori dove è stata studiata, spesso la «catastrofe» rappresenta un evento tardivo della storia del tumore, dovuto a un’instabilità genetica che è tipica dei tumori. «Non è possibile quindi ipotizzare che il mesotelioma si sia formato in tempi brevissimi (come sostengono i consulenti della difesa), ma è vero invece che si è formato lentamente nel giro di molti anni».

IL CONSULENTE DI MEDICINA DEMOCRATICA

Nella stessa mattinata di lunedì, è stato esaminato anche il medico del lavoro Edoardo Bai, esperto in epidemiologia, consulente nominato da Medicina Democratica, costituita parte civile con l’avvocato Laura Mara.

Bai ha ripreso un argomento già trattato dai consulenti dei pm Corrado Magnani e Dario Mirabelli («con i quali concordo pienamente») riguardante la validità dei risultati epidemiologici applicati ai singoli individui: tesi contestata dai difensori dell’imprenditore svizzero.

Ha insistito Bai: «Come confermato da un recente studio dell’Aie (Associazione italiana di epidemiologia, ndr) pubblicato sull’autorevole rivista “Epidemiologia & Prevenzione”, i risultati degli studi epidemiologici basati sulla osservazione dei comportamenti che si manifestano in gruppi omogenei, sono applicabili ai singoli individui. E’ così che si procede in medicina». E un esempio viene proprio dai farmaci: si testano su un certo numero di animali o persone per valutarne efficacia e tollerabilità. La ripetitività di risposte valide a quella determinata sostanza fa sì che sia ritenuta idonea per essere somministrata ai singoli individui. Analogamente, ha insistito Bai, avviene per gli studi epidemiologici che hanno esaminato coorti di esposti all’amianto raffrontandole con quelle di non esposti.

L’esperto di MD ha poi concordato con i consulenti della procura in merito alla tesi dose-risposta: «Esiste un consolidato consenso scientifico a favore della “teoria multistadio” per il mesotelioma pleurico: contano, cioè, tutte le fasi dell’esposizione all’amianto, dalla prima fino alla diagnosi: non è corretta la teoria – ha ribadito – che viene definita “trigger dose” (la dose grilletto), secondo cui è la prima esposizione che conta, e, una volta avviato il tumore, le fibre inalate successivamente non incidono più». Invece, Bai ha rimarcato che «più si è esposti e più aumenta il rischio di ammalarsi, oltre che di anticipare la comparsa della patologia accorciando la speranza di vita».

Il medico ha infine affrontato la questione della «reduplicazione cellulare» per calcolare la durata della cosiddetta fase di induzione (compresa tra il momento in cui si ammala la prima cellula nell’organismo e il momento in cui il tumore è presente ma non ancora visibile e diagnosticabile). Con un computo matematico, il consulente di Medicina Democratica ha sostenuto che si può calcolare la durata del periodo di induzione e il periodo in cui esso ha avuto luogo.

PROSSIMA UDIENZA

La prima udienza dopo il periodo natalizio sarà lunedì 10 gennaio: saranno controesaminati i consulenti Pietro Gino Barbieri, Mauro Giulio Papotti e Edoardo Bai. Il controesame di Irma Dianzani è fissato per lunedì 17 gennaio.

Traduzione di Vicky Franzinetti

Translation by Vicky Franzinetti

Monday December the 20^th, 2021 Eternit bis Hearing

by Silvana Mossano

The question is whether there is a hereditary predisposition to mesothelioma: in a small percentage of individuals, there might be, but had these people not been exposed to asbestos, they would never have developed the disease. These are the results from a 2017 study, by a group of Piedmontese researchers – including Professor Irma Dianzani, Professor Corrado Magnani, Doctor Dario Mirabelli and others -. Prof Dianzani, expert witness for prosecutors Gianfranco Colace and Mariagiovanna Compare illustrated the research results to the Court of Assizes, at the hearing on Monday 20 December of the Eternit Bis trial. Stephan Schmidheiny, the defendant, is accused of voluntary murder, with possible intent, of 392 people from Casale who died as a result of the asbestos fibres.

Professor Irma Dianzani is a genetic pathologist and a full professor at the School of Medicine of the University of Eastern Piedmont. She commented: of all people exposed to high doses of asbestos, between 10 and 17 per cent develop mesothelioma. In addition, in some families, there have been several cases of mesothelioma among relatives: parents, children and grandchildren. Hence the question: is there a genetic predisposition? Or are the clusters of cases in the family merely due to a shared exposure to asbestos?

THE AMERICAN STUDY

A group of American researchers first investigated the issue in 2011. Studying two families, they found that many relatives had suffered from mesothelioma and other cancers. It was found that they all had a genetic disorder known as ‘Bap1 syndrome’, which causes no visible malformations but increases the risk of certain cancers, including melanoma and mesothelioma.

In addition to Bap1, there are other types of syndrome that determine a predisposition to develop cancer. In order to facilitate understanding, Professor Dianzani referred to the case of the famous actress Angelina Jolie: she herself had reported a specific genetic predisposition to breast and ovarian cancer.

THE ITALIAN STUDY

What did the 2017 Italian research show? Professor Dianzani explained that 93 patients (including several from Casale) with mesothelioma were studied and their DNA was sequenced for 96 genes involved in cancer predisposition. In 10 per cent of the patients observed, hereditary cancer syndromes were found, i.e. they had a predisposition to cancer in their genes.

However – and this is the important thing – ‘none of the cases in which this tumour syndrome was found (e.g. Bap1 syndrome, and also others) developed mesothelioma without exposure to asbestos,’ the prosecutor’s expert witness stated with certainty. In other words ‘the genetic factor alone is not enough’. Even where there is a hereditary predisposition, if you don’t breathe in asbestos fibres you don’t develop the disease because what exposure to asbestos is what triggers the onset of mesothelioma. All the patients examined, the majority of whom (90%) had no genetic predisposition, died as a result of breathing the fibre. None of the Casale patients examined in the 2017 study and subsequent studies had the Bap1 syndrome.

The prosecutor’s expert witness also described what is now known about the development of mesothelioma and how the tumour genome is structured. While predisposition factors are in the DNA of every cell in the carrier’s body, cancer cells have their own modified genome, unlike from that of normal cells, which determines their aggressiveness. The mesothelioma genome is shaped by exposure to asbestos, which caused the tumour transformation.

Prof Dianzani illustrated the various features of the mesothelioma genome induced by the carcinogenic effects of asbestos. ‘Chromotripsis’ or chromosomal catastrophe is one of the alterations: this is an error that occurs in the mechanism of DNA reconstruction after multiple breaks. Based on this, some have argued that this ‘catastrophe’ can accelerate the onset of cancer. Professor Dianzani, on the other hand, argues that, in the cancers where chromotripsis has been studied, the ‘catastrophe’ often represents a late event in the cancer’s history, due to characteristic genetic instability. “It is therefore not possible that mesothelioma develops very quickly (as the defence consultants claim), but it is true instead that it develops slowly over many years.”

THE MEDICINA DEMOCRATICA (DEMOCRATIC MEDICINE) EXPERT WITNESS

On Monday morning, occupational physician Edoardo Bai, an expert in epidemiology and a consultant appointed by Medicina Democratica, which is a plaintiff in the case with lawyer Laura Mara, was also heard.

Doctor Bai took spoke about a subject already debated of the Public Prosecutor’s expert witnesses, Prof Corrado Magnani and Doctor Dario Mirabelli (“with whom I fully agree”) concerning the validity of epidemiological results applied to individuals: a thesis the Swiss businessman’s defence lawyers disagree with.

Doctor Bai insisted: “As confirmed by a recent study by the Aie (Italian Association of Epidemiology, ed.) published in the authoritative journal ‘Epidemiologia & Prevenzione’, the results of epidemiological studies based on the observation of behaviour in homogeneous groups hold for single individuals too. This is our method in medical research’. Drugs are a case in point: they are tested on a certain number of animals or people to assess their effectiveness and tolerability. Repeated positive responses to that substance means that the drug is deemed suitable for administration to individuals. Similarly, Doctor Bai insisted, epidemiological studies have looked at cohorts of asbestos-exposed and non-exposed people.

Medicina Democratica’s expert then agreed with the prosecutor’s on the dose-response issue: “We have consolidated scientific consensus in favour of the ‘multistage theory’ for pleural mesothelioma: that is, all the phases of exposure to asbestos count, from the early stages to the diagnosis: the theory – he reiterated – that is known as the ‘trigger dose’, according to which it is the first exposure that counts, and, once the tumour has started, the fibres inhaled subsequently no longer have any effect, is incorrect”. On the other hand, Doctor Bai pointed out that ‘the more you are exposed, the greater the risk of falling ill, as well as anticipating the onset of disease by shortening life expectancy’.

Finally, the doctor addressed the issue of ‘cell duplication’ to calculate the duration of the so-called induction phase (time elapsing between the moment when the first cell in the body develops the cancer and the moment when the tumour is present but not yet visible and diagnosable). Using a mathematical calculation, Medicina Democratica’s expert argued that it is possible to calculate the duration of the induction period and the period in which it took place.

NEXT HEARING

The first hearing after the Christmas break will be on Monday, 10 January: experts Doctor Pietro Gino Barbieri, Professor Mauro Giulio Papotti and Doctor Edoardo Bai will be cross-examined. The cross-examination of Irma Dianzani is scheduled for Monday 17 January.